Quando lutou contra Orochimaru,sozinho ele lutou contra mais 2 hokages, onde ele estava ganhando,mas no final ele morre ao usar Shiki Fuujin,para selar os braços de Orochimaru. Teve três pupilos, os genins Jiraya, Tsunade e Orochimaru. Apesar das brigas que tinham, os três cresceram e se tornaram os três ninjas lendários, sendo Tsunade considerada a ninja mais forte de Konoha. Ao se aposentar, apontou o discípulo de Jiraya, Namikaze Minato para ser o quarto Hokage. Orochimaru, sentindo-se inferior, ficou com inveja e raiva de Sarutobi. Ao descobrir que Orochimaru estava conduzindo experiências estranhas em humanos, acabou por deixá-lo fugir, algo de que ele viria a se arrepender depois.
Anos depois, após o incidente com o demônio Kyuubi, Sarutobi criou uma lei que proibia qualquer ninja de contar para Naruto e qualquer outra criança que ele tinha esse demônio no seu corpo. Por causa da solidão de Naruto, Sarutobi era paciente e gentil com o garoto.
Durante o exame Chuunin, Orochimaru invade Konoha disfarçado e para a luta. Orochimaru teve seus braços selados por Sarutobi, que morreu no processo.
Um de seus maiores opositores era Danzou, que por ser militar não gostava da política do Hokage de por confiar em todos e não querer se expandir militarmente. Danzou criou a ANBU uma organização independente do Hokage.
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